• Dr. Ricardo de Felipe
  • Jueves 21 de febrero 
  • SAMEM 2013

INTRODUCCIÓN:
La Osteoporosis sigue siendo, a fecha de hoy, unos de las enfermedades de mayor prevalencia del mundo occidental y un importante problema de salud pública. Se estima que afecta a 200 millones de mujeres en todo el mundo, 75 millones de ellas en Japón, Estados Unidos y Europa1. Los datos de osteoporosis densitométrica aumentan con la edad, desde el 15%, en el intervalo de 50 a 59 años, hasta más del 80% en edades mayores a 80 años2.  El principal problema de la alta prevalencia de esta enfermedad son sus consecuencias, las fracturas, que generan un alto coste en morbi-mortalidad, calidad de vida del paciente, discapacidad y gasto económico. Los cálculos en datos relativos al año 2000 fueron de 9 millones de fracturas osteoporóticas en el mundo, calculándose 1,6 millones de fracturas de cadera en EEUU y Europa, estimándose entre 4,5 y 6,3 millones de fracturas de cadera en el año 2050 3.

Actualmente el abanico terapéutico es amplio estando aprobados para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica los bifosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato), el ranelato de estroncio, los Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogénicos: SERMs (Raloxifeno, bazedoxifeno), teriparatida, PTH, denosumab, estrógenos y la calcitonina. Las diferencias en eficacia, seguridad, forma de administración o coste nos obliga a individualizar cada paciente para, en el caso de que decidamos intervenir administrando un fármaco, elegir el más adecuado con el objetivo de reducir el riego de aparición de nuevas fracturas por fragilidad.

LOS SERMs

Los SERMs son un grupo de fármacos que actúan como agonistas/antagonistas de los receptores estrogénicos de manera tejido específica. Con este perfil farmacológico podemos obtener efectos estrogénicos favorables evitando los efectos desfavorables sobre mama y endometrio. Estas características los convierten en opciones interesantes para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica pero, debido a su diferente perfil clínico, es importante realizar una evaluación cuidadosa  de cada uno de ellos para establecer claramente su perfil de seguridad y su eficacia.

El desarrollo clínico de algunos SERMs se interrumpió tras constatarse su inferioridad respecto al tratamiento actual con otros SERMs u observarse la aparición de acontecimientos adversos del tracto genitourinario, el aumento del espesor endometrial o la presencia de dolor abdominal4.

Actualmente utilizamos SERMs de primera generación, como el Tamoxifeno, para el tratamiento del cáncer de mama. El tamoxifeno ya demostró ejercer una actividad agonista estrogénica sobre el hueso, incrementando la masa ósea, pero por razones de seguridad como el TEP, la TVP o el aumento de cáncer endometrial no está indicado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica4..

El Raloxifeno, SERM de segunda generación, también ha demostrado aumentar la masa ósea y reducir el riesgo de fracturas vertebrales, aunque no mostró este beneficio en la reducción de fracturas no vertebrales. Es similar a tamoxifeno en reducción de cáncer de mama invasivo y se asocia a un riesgo menor de hiperplasia endometrial, eventos tromboembólicos o cataratas4 .

EL BAZEDOXIFENO

El Bazedoxifeno (BZA) es un SERM de última generación que se une con gran afinidad a los receptores estrogénicos alfa y beta, pero siendo su unión claramente superior a los receptores alfa. Datos preclínicos que mostraban beneficios en la disminución de marcadores de remodelado óseo y en la prevención de la pérdida de masa osea, así como que no estimulaba la proliferación de las células mamarias5, que suprimía de forma dosis dependiente la proliferación inducida por el 17-beta estradiol o que protegió el aumento de peso uterino producido por los estrógenos en las ratas inmaduras. Estos hallazgos facilitaron su desarrollo e investigación.

El BZA nos muestra, pues, un efecto antagonista estrogénico en los tejidos endometrial y mamario, mientras que en el hueso actúa como agonista, disminuyendo los marcadores de remodelado óseo y aumentando la densidad mineral ósea.

Los estudios fase 2 mostraron su eficacia en reducción de marcadores de remodelado óseo y determinaron la dosis de 20 mgr/dia como la dosis con mejor perfil de eficacia y de seguridad endometrial y mamario.

El primer estudio fase 3 valorable que incluía bazedoxifeno lo hacía en dosis de 20 y 40 mgr frente a raloxifeno 60 mgr y placebo.  El objetivo primario era valorar la disminución de la incidencia de fracturas vertebrales diagnosticadas por métodos radiológicos morfométricos. Reclutaron 7.492 mujeres postmenopáusicas con una edad media de 66 ± 6,7 años y con un tiempo medio de 19,5 ±8,7 años desde la menopausia. Para la inclusión en el ensayo, se requería que las mujeres sin fracturas vertebrales prevalentes tuvieran una DMO lumbar entre -2,5 y -4,0 DE y que las mujeres con fracturas prevalentes debían tener una DMO lumbar no peor que -4,0 DE. La duración del seguimiento fue de tres años. Los resultados nos mostraron que BZA  aumenta la DMO y reduce los niveles de marcadores de remodelado óseo (osteocalcina y C telopeptido), comparado con placebo (p< 0,001). La incidencia de nuevas fracturas vertebrales a los 3 años mostró una disminución significativa con BZA 20 mg (reducción a los 3 años del 42%, Incidncia de fracturas 2,3%), con BZA 40 mg (reducción a los 3 años de un 37%, I.F 2,5%) y RLX 60 mg (reducción a los 3 años de un 42%, I.F 2,3%), en comparación con placebo6 (Incidencia de fracturas 4,1%). Todas estas reducciones con los tratamientos activos, fueron estadísticamente significativas (p< 0,05) con respecto placebo. Respecto a la reducción de las fracturas no vertebrales la incidencia  fue similar a los tres años, tanto en el grupo con BZA 20 mg (5,7%), BZA 40 mg (5,6%), RLX 60 mg (5,9%) y placebo (6,3%). Un analisis Post-hoc posterior realizado en mujeres de alto riesgo (n=1772) mostró una reducción significa del riesgo (RR 50%, Incidencia de fracturas 4,9%), frente a placebo (I.Fracturas 9,1%) y RLX 60 mgr (I.F 8,4%)7.

DATOS A 7 AÑOS

1772 mujeres continuaron el estudio ampliándolo 2 años más. Se siguió comparando la dosis de BZA 20 mgr con placebo. 1295 mujeres conpletaron el estudio (75%). La eficacia antifractura respecto a la fractura vertebral se mantiene con disminución del riesgo tanto para la dosis de BZA 20 mg (7.6%) como para la terapia combinada (20 mgr en ultimos años, 40 mgr en los tres primeros, 6.4%) comparado con placebo (9.9%). Estas cifras corresponden con una reducción del RR del 30.4% (P = 0.022) y del 36.5% (P <0.001), respectivamente. La incidencia acumulada de fracturas no vertebrales fue similar en todos los grupos de tratamiento (11.9% [BZA 20 mg], 11.2% [BZA combinado], and 10.8% [placebo])9 .

DATOS DE SEGURIDAD

Los ensayos clínicos con BZA nos muestran que es un fármaco con buen perfil de seguridad. No se metaboliza a través del citocromo P470 por lo que es improbable que interaccione con otros medicamentos administrados concomitantemente a través de este sistema. Tiene buena tolerancia gástrica y los efectos adversos que aparecen con más frecuencia son leves (sofocos o calambres en las piernas). No precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada aunque hay que tener precaución en los pacientes con insuficiencia renal grave. No hay estudios en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que está desaconsejado su uso en estos pacientes.

De importancia es la relación con la enfermedad tromboembólica venosa (ETV). Aunque es un acontecimiento adverso poco frecuente (0,1-1%) su severidad precisa una evaluación mas exaustiva. La frecuencia de ETV en el estudio principal fue de 0,32% para la dosis de 20 mgr y de 0,5% para 40 mgr. Resultados similares a raloxifeno, pero significativos frente a placebo (0,1%). El riesgo relativo de ETV en 3 años fue de 1,9%. La probabilidad de encontrarnos un evento tromboembólico en mujeres tratadas con BZA durante 3 años es de 1:333. Estos datos obligan a contraincidar el uso de BZA en mujeres con antecedentes de ETV o suspender su tratamiento en situaciones de alto riesgo (obesidad, inmovilización, cirugía previa o neoplasia maligna)6,7.

A nivel de seguridad endometrial es un fármaco seguro. No hay evidencia de proliferacion endometrial. Los últimos datos de seguridad a 7 años nos muestran que no hay cambios en el grosor endometrial con el uso de BZA 20mgr (–0.23 ± 0.25 mm) o con la terapia combinada 40 mgr/20Mgr (–0.15 ± 0.18 mm) y no hay diferencias significativas respecto a placebo (0.14 ± 0.56 mm)10. Los estudios previos a 3 y 5 años ya nos mostraron que la incidencia de pólipos e hiperplasia de endometrio no presentó diferencias significativas comparado con el grupo placebo. Tampoco pudo observarse ningún caso de neoplasia endometrial con BZA 20 mg. En el mismo sentido, la incidencia de sangrado uterino y vaginal fueron bajos en los grupos tratados con bazedoxifeno, y similares a placebo11,12 .

A nivel de seguridad mamaria los resultados son similares. Los resultados a 7 años nos muestran  que la incidencia de cancer de mama en los grupos de BZA fue similar al grupo placebo9.  Otras patologías mamarias como los quistes, la mastopatía fibroquística o la mastalgia tuvieron similar frecuencia que el grupo placebo9 . No se ha estudiado la seguridad de bazedoxifeno en pacientes con cáncer de mama y no se tienen datos acerca del empleo concomitante con agentes utilizados en el tratamiento del cáncer de mama en fase inicial o avanzada, por tanto, no se recomienda para el tratamiento o prevención del cáncer de mama7. Llamativo es el estudio de Harvey et al. Que llevaron a cabo un estudio retrospectivo complementario de 1.243 mujeres con osteoporosis posmenopáusica para evaluar los efectos de bazedoxifeno sobre la densidad mamográfica13 . A todas las mujeres se les realizó una mamografía al inicio y a los 2 años. Las mamografías susceptibles de análisis (n = 444) se remitieron a un radiólogo para un análisis inicial. El porcentaje de cambio medio entre los resultados al inicio y a los dos años fue bajo en todos los grupos de tratamiento. Los valores fueron -1,2%, -0,5% y -0,2% para las mujeres tratadas con BZA 20 mg (n = 92), RLX 60 mg (n = 119) y placebo (n = 125), respectivamente. Estos datos reflejan que bazedoxifeno consigue reducciones en la densidad mamográfica, un aspecto muy importante ya que la densidad mamográfica se ha relacionado con aumentos en la incidencia de cáncer de mama.

Otro posible beneficio descrito es a nivel del perfil lipídico. BZA 20 mg y RLX 60 mg mostraron, en el estudio como tratamiento para la osteoporosis, unas reducciones significativas de los valores séricos de colesterol total y colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL) y un aumento significativo del colesterol-lipoproteína de alta densidad (HDL) en comparación con el placebo. El porcentaje medio del cambio frente al basal en los valores de colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL con bazedoxifeno 20 mg fueron del –3,75%, –5,36% y 5,10%, respectivamente, y similares a las observadas con raloxifeno 60 mg. El efecto sobre los triglicéridos en los grupos de bazedoxifeno 20 mg y raloxifeno 60 mg fue similar al del placebo. El efecto del tratamiento sobre los lípidos fue similar en el estudio de prevención de la osteoporosis. No se ha establecido cuál puede ser la relevancia clínica de estos cambios7.

EN RESUMEN

El Bazedoxifeno es uno más de los fámacos aprobados para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Su buena tolerancia y perfil de seguridad a medio plazo (hasta 7 años) nos aporta un efecto neutro a nivel endometrial, y probablemente beneficioso a nivel mamario. El beneficio en el perfil lípidico es un factor añadido para que podamos utilizarlo sin riesgo en mujeres postmenopáusicas. Siempre debemos evaluar de forma individual el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa ya que, aunque es un efecto poco frecuente, éste está aumentado en mujeres con antecedentes o presencia de factores de riesgo de ETV, en las que estaría contraindicado su uso. Su buena tolerancia gástrica puede ser interensante en pacientes con problemas a ese nivel o con contraindicación de otro tipo de fármacos a causa de patología gástrica. Los datos de eficacia avalan su uso en mujeres con alto riesgo de fractura, sobre todo en edades intermedias (en la 5º y 6º décadas de la vida), donde la indidencia de fracturas a nivel de columna vertebral aumenta y la perspectiva de tratamiento de estas mujeres es a largo plazo. Siempre debemos de recordar que la decisión de tratamiento en osteoporosis debe hacerse en base a los factores de riesgo de mala calidad ósea y de fractura asociados y deben acompañarse siempre de la seguridad de un aporte correcto de calcio, buenos niveles de vitamina D y prevención de las caidas.

BIBLIOGRAFIA

1.-Johnel O, Kanis JA An estimate on de worlwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006;17:1726-1733

2.- Del Pino Montes J. Epidemiología de las fracturas osteoporóticas: las fracturas vertebrales y no vertebrales. Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2(supl.5):S8-S12.

3.- http://www.iofbonehealth.org/facts-and-statistics/references.html (acceso 8/02/2013)

4.-Palacios S, Christiansen C, Sánchez Borrego R, Gambacciani M, Hadji P et al. Recomendaciones sobre el abordaje del riesgo de fracturas por fragilidad en mujeres menores de 0 años de edad. Gynecological Endocrinology, 2012;DOI:10.3109/09513590.2012.679062.

5.- Komm BS, Kharode YP, Bodine PV, et al. Bazedoxifene acetate: a selective estrogen receptor modulator with improved selectivity. Endocrinology 2005;146:3999-4008.

6.- Silverman SL, Christiansen C, Genant HK, Vukicevic S, Zanchetta JR de Villiers TJ et al. Efficacy of bazedoxifene in reducing new vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis: results from a 3-year, randomized, placebo-, and active-controlled clinical trial. J Bone Miner Res 2008;23:1923-1934.

7.- Ficha tecnica Bazedoxifene, Agencia Europea del Medicamento AEMEA. Disponible en: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2010/2010072784528/anx_84528_es.pdf (consultado 8/2/2013).

8.- Silverman SL, Chines AA, Zanchetta JR, Genant HK, Kendler DL, Rio de la Loza L, et al. Sustained Efficacy of Bazedoxifene in Preventing Fractures in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Results of a 5-year, Randomized, Placebo-controlled Study Bone 2010;47(Suppl 1):S58.

9.- Palacios S, Silverman S et al.  Long-term Efficacy and Safety of Bazedoxifene in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Results of a 7-year, Randomized, Placebo-controlled Study. BZA 301 7-year efficacy/safety IMS abstract WWV-54461 abstract.doc; 3/18/11

10.- Santiago Palacios, Tobie J. de Villiers, Fiorenzo De Cicco-Nardone,Amy Levine, Robert Williams, Teresa Hines, and Arkadi A.Chines. Reproductive Safety of Bazedoxifene in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Results of a 7-year, Randomized, Placebo-controlled, Phase 3 Study. NAMS BZA 301 7-year reproductive safety abstract WWV-54652 abstract.doc; 4/29/11.

11.- Christiansen C, Chestnut CH III, Adachi JD, et al. Safety of bazedoxifene in a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled phase 3 study of postmenopusal women with osteoporosis. BMC Musculoskeletal Dis 2010;11:130.

12.- de Villiers TJ, Chines AA, Palacios S, et al. Safety and tolerability of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 5-year, randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Osteoporos Int 2011;22:567-76.

13.- Harvey JA, Holm MK, Ranganath R, et al. The effects of bazedoxifene on mammographic breast density in postmenopausal women with osteoporosis. Menopause. 2009;16:1193-6.

 

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